從 DENDRAL 到 AlphaFold：讓 AI 進入科學的，是評估制度

2024 年 10 月 8 日，諾貝爾物理獎頒給 John Hopfield 與 Geoffrey Hinton。隔天 10 月 9 日，化學獎的一半頒給 David Baker，另一半由 Demis Hassabis 與 John Jumper 共得^[11]。

兩天之內，兩座獎都落在機器學習上。

把這件事讀成「AI 終於夠強了」，會錯過真正發生的事。獎不是頒給一個模型，是頒給一個被解決的問題——蛋白質摺疊，一個自 Anfinsen 提出「序列決定結構」以來就寫在教科書上的問題^[1]。而讓這個解答被科學界接受的，不是網路架構，是一套從 1994 年就開始運作、把答案藏起來的評估制度。

這篇往回走一遍那六十年。

1965：把專家的腦袋寫成規則

AI 進入科學的第一次認真嘗試是 DENDRAL，1965 年開始於史丹佛，由遺傳學家 Joshua Lederberg 與電腦科學家 Edward Feigenbaum 合作。任務很具體：給一段質譜資料，推斷出化合物的分子結構^[2]。

它的做法是把有機化學家判斷結構的經驗一條一條寫成規則，再用一個能窮舉合法結構的演算法產生候選，用規則去砍。它成功了——在窄的化合物類別上，它的推論確實能用，而且它催生了「專家系統」這個詞。

它的極限也很清楚：規則要人寫，而寫得完的領域太小。每擴張一個化學家族，就要再請一位化學家坐下來，把他的直覺講成句子。這個瓶頸不是算力，是知識取得。

1994：一個把答案藏起來的比賽

第二階段的關鍵事件不是任何一個模型。

1994 年，Moult 等人辦了第一屆 CASP（Critical Assessment of Structure Prediction）。規則是：主辦方蒐集一批已經解出結構、但結構尚未公開的蛋白質，只公布序列；各家在期限內交出預測；截止後才對答案^[3]。

這個設計解決的是當時瀰漫整個領域的問題——每個團隊都宣稱自己的方法有效，而每個團隊都是在自己挑的例子上測的。CASP 把「你說你行」換成「你在你沒看過的題目上行不行」，兩年一屆，公開排名。

一個領域能不能被 AI 推進，先看它有沒有辦法在事前把答案藏起來。

從 1990 年代到 2010 年代初，序列比對、隱馬可夫模型、共演化分析在 CASP 上逐屆爬升，但沒有一屆逼近實驗精度。這段期間真正累積下來的資產有兩樣：蛋白質資料庫（PDB）裡數以萬計的實驗結構，以及一套沒有人能作弊的計分方式。

2012 之後：表徵學習接手

2012 年 AlexNet 在 ImageNet 上的結果，推翻了「特徵要人設計」這個假設^[4]。這件事對科學領域的意義不在影像辨識，而在於：過去必須由專家寫成規則的那一層，現在可以從資料裡學出來。 DENDRAL 撞到的那道牆，將近五十年後從另一邊被拆掉。

DeepMind 的第一版 AlphaFold 在 2018 年 CASP13 拿下第一，做法是用深度網路預測氨基酸對之間的距離分佈，再用梯度下降找符合這些距離的結構^[5]。它比對手好，但還不到實驗精度。

2021：AlphaFold2，以及它為什麼被相信

AlphaFold2 在 2020 年的 CASP14 上，用作者自己的說法，是第一個即使在沒有相似結構可循的情況下，也能穩定達到原子級精度的計算方法——在多數案例上與實驗結構相當，並大幅領先所有其他參賽方法^[6]。方法上，它把多序列比對與結構表示放進同一個可微分的架構端對端訓練，並輸出每個殘基的可信度估計。

值得停下來看的是那個可信度估計（pLDDT）。它讓使用者知道模型在哪一段有把握、哪一段沒有——換句話說，模型交出的不只是答案，還有一張自己標註的可疑清單。

但真正讓結構生物學界在幾個月內改變工作方式的，是 CASP14 這個場合本身。同樣的分數如果來自 DeepMind 自己挑的測試集，它會是一篇論文；來自 CASP，它是一個結論。

其後 AlphaFold 蛋白質結構資料庫把預測結果公開，涵蓋超過兩億一千四百萬條序列^[7]；AlphaFold 3 再把預測範圍從單一蛋白質擴到蛋白質與核酸、小分子、離子形成的複合物^[10]。

Baker 的那一半：從預測轉向設計

化學獎的另一半是另一條線。

David Baker 的實驗室自 1990 年代起發展 Rosetta，做的是能量函數與構形搜尋。2003 年他們發表 Top7——一個自然界不存在、由計算設計、而且實際做出來後 X 光結構與設計圖吻合的蛋白質^[8]。那是方向的翻轉：不是猜自然界已有的結構，是造自然界沒有的。

2023 年的 RFdiffusion 把擴散模型接上這條線，可以在給定約束（要結合什麼、要有什麼對稱性）下生成骨架，再回頭設計序列，並附上實驗驗證^[9]。

所以 2024 年化學獎的兩半，是同一個映射的兩個方向：讀懂序列到結構，和反過來用它。

2024：獎頒給了什麼

諾貝爾獎不頒給工具。化學獎的表彰理由分別寫的是「計算蛋白質設計」與「蛋白質結構預測」^[11]——是問題狀態的改變，不是方法本身。

被表彰的兩項工作滿足同一組條件：

條件	蛋白質結構這一題的答案
大量、標準化、可信的既有資料	PDB 累積數十年的實驗結構
一個事前藏起答案的評估制度	CASP，兩年一屆，1994 年起
一條獨立於模型的驗證路徑	X 光繞射、冷凍電鏡、實際把蛋白質做出來

第三項最常被忽略。RFdiffusion 的設計不是「模型說它會摺成這樣」就算數，是做出來、量出來才算數。

同一套條件，換到別的領域

這組條件解釋了為什麼有些領域跟進得很快。

材料：GNoME 用大規模訓練的圖網路搜尋無機晶體，報告了 220 萬個位於當前 convex hull 以下的結構；而且——正好對上第三個條件——其中已有 736 個穩定結構被獨立的實驗做出來^[12]。氣候：GraphCast 用圖神經網路做中期全球天氣預報，在 1,380 項驗證指標的九成上勝過當時最準確的業務用確定性系統^[13]。兩者都有龐大的既有資料與現成的評估慣例——天氣尤其乾淨，因為明天會自己揭曉答案。

更廣的盤點可以看 Wang 等人在 Nature 上的回顧^[16]，它把這波方法整理成資料表示、假設生成與實驗設計三條線。

沒有被獎項照到的地方

同樣的方法，在缺少上述條件的領域，會產生看起來一樣漂亮、但沒有人查得動的結果。

Kapoor 與 Narayanan 檢視機器學習被引入科學研究後的再現性問題，跨 17 個領域整理出 329 篇受資料洩漏（data leakage）影響的論文——訓練集與測試集之間的資訊滲透，讓報告出來的效能高於真實效能^[14]。這類錯誤的共同點是：它不會讓程式當掉，它只會讓數字變好看。

材料領域也有具體的反例。Leeman 等人重新檢視高通量無機材料預測與自主合成的宣稱，指出其中相當比例的「新材料」在仔細比對後屬於既有相，或結構判定不足以支撐該宣稱^[15]。

這兩件事跟 AlphaFold 的差別不在模型好壞，在於有沒有一個獨立於模型的東西可以把答案駁回。CASP 可以，X 光可以，明天的天氣可以。一篇在自己切分的資料集上報告 AUC 的論文，沒有。

這篇的界線

回顧不是評價。上面每個階段都只選了具代表性的工作，省略了大量平行的貢獻——共演化分析的整條脈絡、Rosetta 以外的設計方法、CASP 之外的評估活動（CAMEO、CAPRI）都沒有展開。引用列表是入口，不是全景。

另外，本文出現的每一個數字都來自被引文獻本身，而下面每一筆文獻都對照過該 DOI 的登錄資料。沒有一個數字是我們自己測的。核對過程中砍掉了兩個流傳很廣的數字——一個 CASP14 的中位分數、一個穩定材料的計數——因為它們無法回溯到這裡引用的論文。如果你看過帶著那兩個數字講的版本，這點值得知道。

接下來

下一篇進入文獻本身：當一個題目沒有 CASP，你要怎麼從兩百篇論文裡建出一張自己敢拿去做統計的表——每個欄位的出處、抽取的失敗模式，以及哪一種錯誤是程式抓得到的、哪一種只能靠人讀。

參考文獻

1. [1]Anfinsen, C. B. (1973). Principles that govern the folding of protein chains. Science 181(4096), 223–230. doi:10.1126/science.181.4096.223
2. [2]Lindsay, R. K., Buchanan, B. G., Feigenbaum, E. A. & Lederberg, J. (1993). DENDRAL: a case study of the first expert system for scientific hypothesis formation. Artificial Intelligence 61(2), 209–261. doi:10.1016/0004-3702(93)90068-M
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7. [7]Varadi, M., Bertoni, D., Magana, P. et al. (2024). AlphaFold Protein Structure Database in 2024: providing structure coverage for over 214 million protein sequences. Nucleic Acids Research 52(D1), D368–D375. doi:10.1093/nar/gkad1011
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11. [11]The Royal Swedish Academy of Sciences (2024). The Nobel Prize in Chemistry 2024 — press release. Nobel Prize Outreach. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2024/press-release/
12. [12]Merchant, A., Batzner, S., Schoenholz, S. S. et al. (2023). Scaling deep learning for materials discovery. Nature 624, 80–85. doi:10.1038/s41586-023-06735-9
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14. [14]Kapoor, S. & Narayanan, A. (2023). Leakage and the reproducibility crisis in machine-learning-based science. Patterns 4(9), 100804. doi:10.1016/j.patter.2023.100804
15. [15]Leeman, J., Liu, Y., Stiles, J. et al. (2024). Challenges in high-throughput inorganic materials prediction and autonomous synthesis. PRX Energy 3(1), 011002. doi:10.1103/PRXEnergy.3.011002
16. [16]Wang, H., Fu, T., Du, Y. et al. (2023). Scientific discovery in the age of artificial intelligence. Nature 620, 47–60. doi:10.1038/s41586-023-06221-2